Beliau menjadi wakil dalam Dewan Undangan Negeri Michoacán dan pernah di Dewan Perwakilan Persekutuan (Parlimen) . Dia menjadi Gabenor Michoacán pada tahun 1995 dan berkhidmat sebagai Presiden Kebangsaan PAN (1996-1999). Sepanjang tempoh perkhidmatan beliau, partinya kekal mengawal 14 ibu negeri, tetapi juga kehilangan dalam Dewan Perwakilan persekutuan.

Tidak lama selepas Vicente Fox mengambil alih jawatan sebagai presiden, Calderón telah dilantik sebagai pengarah Bank Banobras , sebuah bank pembangunan milik negara. Beliau dituduh meminjam antara tiga dan lima juta peso untuk membayar rumahnya Las Águilas, sebuah kejiranan kelas tinggi di Mexico City . Ekoran itu dia berundur.

Kemudian, beliau menyertai kabinet presiden sebagai Setiausaha Tenaga , menggantikan Martens Ernesto sehingga Mei 2004 , sebagai membantah kritikan Vicente Fox .

Parti memilih beliau sebagai calon presiden dan berjaya mengalahkan Presiden Vicente Fox dan ini telah mengejutkan ramai penganalisis . Selepas pengundian , dia menanjak di hadapan López Obrador dari Mac hingga Mei.